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수정일 2018년 01월 05일.

폭발적인 발전이 이뤄지고 있으며, 의학 분야에서 폭넓게 사용되고 있는 유전 검사에 대한 설명입니다.

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다양한 유전 검사의 세계
  • 개요

    최근, 다양한 유전 검사가 실시되고 있으며, 의학 발전에 발맞춰 그 수는 점점 증가하고 있습니다. 유전검사는 질환의 진단에 일대 혁명을 가져왔다고 평가받고 있습니다. 유전 검사가 실시되는 목적은 다음과 같습니다.:

    1. 임상검사(진단)
    2. 약물유전학(치료적약물농도 평가)
    3. 신원확인("DNA 검사")
    4. 산전검사(산전진단)
    5. 조직형별검사(장기이식)
    6. 세포유전(염색체검사)
    7. 감염질환검사
  • 기초 이론

    기초 이론DNA double helix

    개인의 유전정보의 총체를 '게놈(genome)'이라 칭합니다. 이 게놈은 이중나선인 DNA로 구성됩니다. 인체의 세포들은 23쌍의 염색체를 갖고 있습니다. 각 쌍 중 한쪽은 엄마로부터, 나머지 한쪽은 아빠로부터 유전됩니다.  22쌍은 상염색체로, 나머지 한쌍은 X와 Y로 구성된 성염색체로, 남성은 XY, 여성은 XX를 갖습니다.

    염색체는 세포 내 '핵'에 존재합니다. 긴 이중 나선의 DNA는 많은 소단위를 구성하여 각 염색체를 이루는데, 유전 정보를 담고 있는 소단위가 '유전자'입니다. 유전자들은 뉴클레오타이드로 구성되는데, 이들은 인산염, 당, 질소 함유 염기로 구성됩니다. DNA에는 4종류의 염기(아네닌, 구아닌, 티민, 사이토신)이 있는데, 이들 염기의 순서 및 조합은 개개인마다 차이가 있습니다. DNA는 RNA의 생성에 이용되고, RNA로부터는 단백질이 형성됩니다. 인체의 게놈은 약 30,000 여개의 유전자로 구성된 것으로 알려져 있습니다.

    극히 일부의 DNA는 핵 이외에 세포질에 존재하는 미토콘드리아에 존재하며, 세포 내 주요 소기관인 미토콘드리아의 기능에 필수적입니다.

    개개인의 유전형은 세포내 유전자의 특정 조합입니다. 이는 밖으로 표출되지 않는 개념입니다. 반면 머리색, 키 등은 표현형으로서, 표현형은 결국 유전형의 개개인적 표출을 의미합니다. 사람마다 표현형이 다른 것인 사람마다 유전형이 틀리기 때문일 수 있습니다. 개체간 유전형의 대부분은 유사하지만, 일부 차이를 보이는 유전형에 의해 이런 차이가 나타나며, 이를 다형성이라 부릅니다.

    DNA의 다형성은 신원확인에 이용되기도 합니다. 유전형의 차이는 때때로 질병이나 대사질환, 약물 분해능 저하로 나타나기도 하는데, 이러한 다형성을 유전적 변이나, 돌연변이라 부르며, 유전되어 나타나기도 하지만, 자연적으로 발생하기도 합니다. 유전자 중, 하나의 뉴클레오타이드만이 차이를 나타내는 경우를 "단일염기다형성(SNP)"라 하는데, 임상검사에서 설명하고 있다. 한번 더 강조하지만, 모든 유전 변이나 돌연변이가 반드시 나쁘기만 하거나, 질환을 유발하는 것은 아닙니다.

    유전의 형태

    개개인의 다형성이 유전되는 방식은 여러 가지가 있는데, 이를 "유전의 형태"라고 부르며, 다음 세대로 다형성이나 돌연변이가 전달되는 과정입니다.

    대표적인 형태로, 상염색체 우성 방식이 있는데, 상염색체의 한쌍의 유전자 중 하나만 전달되어도, 형질 발현에 충분한 전달 방식입니다. 유전자는 모계나 부계 기원 모두 가능하고, 다음 세대로의 전달 확률은 50%이다. 대표적인 예로 갈색 홍채와 혀말림; 질환으로는 가족성 고콜레스테롤혈증과 헌팅턴 병이 있습니다.

    흔하지 않은 개념으로 상호 우성이 있는데, 이는 상보적 염색체 상의 두 유전자도 동시에 발현하는 경우로, 혈액형 AB가 그 예중 하나입니다.

    두번째 유전 양식은 상염색체 열성으로, 같은 형태의 변이 유전자가 짝을 이뤄 존재할 때 나타나는데, 유전자 하나는 부계로부터, 나머지 하나는 모계 기원이 됩니다. 만일 둘 중 하나의 형질 유전자만 갖게 될 경우, 질환은 나타나지 않지만, 보인자로서 다음 세대의 질환 유전자가 전달될 수 있습니다. 상염색체 열성 형질의 예는 파란 홍채; 질환으로는 낭포성 섬유증, 겸상적혈구빈혈, 혈색소침착증 등이 있습니다.

    다음으로는 X나 Y 염색체에 존재하는 유전자의 형질이 전달되는 패턴으로, 성염색체성 유전이라 불리우는 형태입니다. X-연관 열성 질환의 경우, 여성에서는 두 개의 X 염색체 중, 하나에서 변이 유전자를 갖는 반면, 또다른 하나는 정상이기 때문에, 질환이 발현되지 않습니다. 반면, X 염색체가 하나뿐인 남성에서는, 모계 기원의 변이 유전자가 하나뿐인 X 염색체에 존재하므로, 질환이 발현됩니다. 예로는 뒤시엔느근위축증 근무력증, 혈우병 등이 있습니다. 또다른 유전 방식으로는 X-연관 우성이 있는데, X 염색체상 한 유전자만이 변이를 일으켜도 질환에 이환되기 때문에, 여성의 경우에서는 환자가 되고, XY인 남아의 경우에서는 배아 단계에서 사망케 됩니다. 하지만 이 유전 방식은 드문 형태입니다.

    특이한 점으로는, 미토콘드리아 DNA는 모계로만 유전된다는 점입니다.

    유전방식에 영향을 미치는 인자는 매우 다양합니다. 이 인자들에 의해 유전자가 전달되거나 발현되는 것이 결정됩니다.

  • 약물유전학

    임상 유전 검사란, 질환의 진단에 도움이 되고자 DNA나 RNA를 검사실에서 분석하는 과정을 일컫습니다. 유전 검사는 다른 진단검사의학 검사와는 다른 측면이 있습니다. 유전 검사는 증상이 발현되기 전, 질환으로 전환될 가능성의 예측뿐만 아니라, 질환을 확진할 수 있는 검사입니다.; 자손에서 유전자가 전달되는지에 대한 정보를 제공합니다; 또한, 치료를 시작하기 전에 유전 검사를 통해 최적의 치료법 선택에 관한 정보를 얻을 수도 있습니다. 하지만, 이러한 무조건적인 장점만 있는 것은 하닙니다. 검사전 전문의와의 유전 상담을 통해 면밀한 검토가 필수 선결적으로 이뤄저야 합니다.

    유전 검사실

    유전 검사에 활용되는 검체의 종류는 혈액, 소변, 타액, 대변, 조직, 뼈, 두발 등 다양합니다. 이들 검체에서 DNA나 RNA를 분리해서 변이나 다형성이 있는지를 검사하게 됩니다. 유전자 내의 DNA를 분석하려면, 전문화된 진단검사의학 기술이 필요합니다.

    임상적 목적에 의해 유전 검사가 실시되는 때는 크게 3가지로 나뉩니다. 아직 증상이 나타나기 전, 해당 유전자의 변이를 밝혀내거나, 증상이 있는 환자에서 확진 목적의 유전검사, 상염색체 연관 질환 유전자나, X 연관 열성 질환 유전자를 가진 부모의 임신 산전 진단을 위해서 입니다.

    혈액, 소변, 타액, 조직, 골수, 모발 등의 검체는 튜브에 담기거나 면봉에 스왑된 형태로 검사실로 보내진 후, 세포내 핵에서 DNA를 분리합니다. 이 모든 과정을 수행하고 결과를 해석하는 진단검사의학 전문의와 임상 병리사는 관련된 교육을 이수한 전문가들입니다. 분리된 DNA는 효소에 의해 검사를 수행하기 용이한 크기로 절단되어 검사가 수행됩니다. 증폭 과정을 거친 DNA는 젤로 이동하여 크기를 확인하게 됩니다. 이 밖에도 실시한 중합효소반응이나 염기서열분석법 등의 최신 검사 기법이 유전 물질의 분석에 이용됩니다.

    특정 유전 질환
    DNA의 변화로 인한 질환은 다수가 있습니다. 이들 변화는 세대간 유전의 축적 결과물일 수도 있고, 환자에서 처음 나타난 것일 수도 있습니다. 대표적인 질환은 다음과 같습니다:

    알츠하이버병 골수질환 유방암
    다운증후군 대장암 백혈병
    전신홍반루푸스 림프종 골관절염 

    다음에서 DNA와 유전자의 어떠한 변화가 질환으로 이어지는 지 간략하게 설명하겠습니다.

    유전적 변이와 돌연변이
    모든 유전 물질의 변화는 크게 다형성과 돌연변이로 나눌 수 있습니다. 유전 물질의 변화는 체세포 분열 과정이나, 생식세포 분열 과정에서 일어납니다. 일부 변화는 자손들에게 전달되는데, 유전 물질의 변화가 있다고 해서, 반드시 의미있는 질환이나 표현형의 변화가 나타나는 것은 아닙니다. 유전 물질의 변화는 다음과 같은 4 종류로 나뉠 수 있습니다: 안정적 유전 변이, 불안정적 유전 변이, 침묵 유전 변이, 기타.

    안정적 유전 변이는 한개의 뉴클레오타이드의 변이를 특징으로 합니다. 이를 단일염기다형성이라고 부르며, 다음을 포함합니다.:

    1. 치환: 한 염기가 다른 종류의 염기로 변화
    2. 손실: 한 염기의 소실
    3. 삽입: 하나가 그 이상의 염기가 특정 부위에 추가

    단일염기다형성으로 아미노산의 변화가 생길 경우, 이를 "과오돌연변이"라고 하며, 그 예로는 겸상적혈구성빈혈이 있습니다. 아미노산의 변화는 단백질의 변화로 이어지고, 이는 세포내 원기능이 바뀐다는 것을 의미합니다.

    불안전 유전 변이는 특정 뉴클레오타이드가 반복되는 것을 말합니다. 반복 횟수가 작을 때는 질환으로 이어지지 않지만, 횟수가 커지면, 질환이 발현되는데, 대표적인 질환으로 치매, 수두증, 무도병이 특징인 헌팅톤 병이 있습니다.

    침묵 유전 변이는 유전자 내 DNA의 변이가 발생되었으나, 단백질의 변화는 없는 것으로, 대개 질환으로 이어지지 않습니다.

    다른 종류의 유전 변이는 유전자 전체가 환자의 게놈 내 다른 장소에 추가적으로 존재하는 경우입니다. 추가 유전자는 단백질 과잉 생산으로 이어지게 됩니다. 다른 형태로는 DNA에서 RNA로의 전사 조절 인자의 변이로 인해 단백질 합성의 저하를 유발하는 것도 있습니다.

    유전 발현 산물의 검사

    유전 질환은 유전 물질 변이의 직접적 변이 규명으로 밝혀지기도 하지만, 유전자의 최종 발현 산물인 단백질이나 대사물질의 검사를 통해 이뤄지기도 합니다. 유전자는 수천가지의 단백질을 만드는 코드화된 암호입니다. 따라서, 유전자에 이상이 있을 경우, 단백질 생산에 영향이 있을 수 있고, 이를 통해 질환을 측정하는 방법입니다.

    이런 방식이 많이 이용되는 분야가 신생아 선별 검사입니다. 페닐케톤뇨증이란 질환은 상염색체 열성 방식으로 유전되는 질환으로서, 페닐알라닌이란 아미노산을 분해하는 효소의 문제로 인해 발생합니다. 페닐알라닌의 혈중 농도가 과다하게 되고, 이를 엄격한 식이 요법 등으로 조절하지 못할 경우 정신지체 등의 부작용이 나타납니다. 진단은 신생아의 발바닥 가장가리에서 채취한 혈액 몇방울로, 유전자의 변이가 아닌, 페닐알라닌의 과다를 증명하는 방식으로 진행됩니다.

  • 약물유전학

    증상의 개선이나 치료를 위해 사용되는 약물은 개개인에 따라서, 대사가 너무 빠르게 일어나 효과가 나타나지 않는 경우가 있는 반면, 분해가 너무 느리게 진행되어 독성을 유발하기도 합니다. 이러한 개개인의 차이의 많은 원인 중 하나가 유전 물질의 차이에 의한 것으로, 이와 관련된 학문을 "약물유전학" 또는 "약물유전체학"이라 합니다.

    예를 들어, 수술 후 코데인이란 통증 조절용 약물을 투여받은 환자가 갑자기 전신 발진과 호흡 곤란, 심계 항진이 나타났다가, 약물을 끊자 증상이 사라졌다면, 추가 검사를 통해 확인되어야 하지만, 이 환자의 경우, 코데인을 분해하는 효소가 결핍되어 있을 가능성이 높습니다. 이로 인해 혈중 약물 농도가 증가하고, 독성이 나타난 것입니다. 분해 효소를 암호화하고 있는 유전자에 대해 염기서열분석을 시행하면 단일염기다형성을 발견할 수 있으며, 이로 인해 효소 기능이 대조군에 비해 증가하거나 감소할 수 있습니다.

    최근의 약물유전학 분야의 발전은, 약물 투여전 단계부터 관련된 유전자에 대한 검사를 시행하여, 대상 약물의 대사가 빠른 유전자를 갖는 환자에게는 약물 용량을 증량시키고, 반대로 약물 대사가 느린 유전자 군에는 투여 용량을 줄이는 방식의 '맞춤 의학'으로 발전하고 있습니다.

  • 신원 확인

    신원 확인 검사

    DNA를 이용한 신원 확인이 범죄 수사 영화 등에 많이 소개되면서, "DNA 검사"가 신원 확인 검사로 잘못 알려진 측면이 있습니다. DNA 검사는 다양한 유전 검사 항목 중 하나일 뿐이라는 점, 기억해 주시기 바랍니다.

    신원 확인 검사는 핵내 DNA나 미토콘드리아 DNA를 이용해서 개개인을 식별하는데 초점을 맞춘 검사입니다. 이용되는 검체는 혈액, 조직, 모발, 뼈 등 다양합니다.  핵을 포함하고 있는 모든 세포에서는 핵 DNA를 추출하여 검사를 실시할 수 있고, 검체가 심하게 손상되었거나, 모근에 세포가 없는 모발의 경우, 미토콘드리아 DNA를 이용하여 검사할 수 있습니다.

    범죄 현장에서 신원 확인 검사는 용의자로 의심되는 사람의 DNA와 채증된 검체의 DNA를 비교하는 방식으로 실시됩니다. 분석된 DNA를 다형성 판독 프로그램에 입력하여, 얼마의 확률로 일치하는 지를 확인하는 방식입니다. 사람마다 특정 유전 물질이 반복되는 특정을 가지는데, 이를 "DNA 지문"이라 일컫고, 단기일렬염기반복이나, 일렬반복수변이 등이 이에 속합니다.

  • 다양한 유전 검사의 세계

    친자확인

    생물학적 부모를 찾는 검사도 유전 물질을 이용할 수 있으며, 신원 확인과 유사한 방식으로 실시할 수 있습니다. 하지만, 검사 실시 전, 법률적, 윤리적 성찰이 반드시 수반되어야 합니다.

    혈액형으로 친자 여부를 알 수 있다고 생각하시는 분이 많지만, 혈액형은 제한된 정보만을 제공합니다. AB형과 O형 사이의 부모에서는 A형이나 B형인 아들, 딸만이 있을 수 있다고 생각하기 쉽지만, AB형, O형인 아들, 딸도 얼마든지 있을 수 있습니다.

  • 조직 형별 결정

    장기 이식을 위한 조직 형별 결정

    조직 적합성이 일치하지 않는 사람간의 신장, 폐, 골수 등의 장기 이식은 급성 거부반응으로 이어집니다.

    유전 검사가 도입되지 전에는, 공여자와 수혜자의 백혈구 간의 면역 반응이 일어나는 지를 보고, 조직적합성 여부를 판단하였습니다. 수혜자의 백혈구가 공여자를 항원으로 인식하여 증식하고, 면역 반응이 일어난다는 것은, 두 개체간의 조직형별이 차이가 있다는 의미로 해석이 가능하고, 이는 장기이식시 거부반응일 일으키는 중요 원인이 되기 때문입니다. 이 방법은 현재에도 사용되고 있지만, 최근에는 공여자와 수혜자의 DNA 분석을 통해 조직형별검사를 시행하여, 조직 항원성을 확인하는 방식도 많이 사용되고 있습니다.

    이 때 분석 대상이 되는 유전물질은 6번 염색체에 존재하는 "주조직적합복합체"라 불리우는 유전자들의 조합체입니다. 이 유전자들이 개인간의 차이가 매우 크고(다형성적), 많은 세포의 표면의 특정 당단백질항원의 발현에 관계되는 유전 물질을 코드하고 있기 때문입니다. 이 당단백질의 표현 양상에 따라, 우리 몸속의 면역 세포들은 이 세포가 '적군'인지 아니면 '아군'인지 판단하게 됩니다.

    주조직복합체 중 '사람백혈구항원' 또는 'HLA-D'라고 불리우는 부위가 이식 가능 여부 판단에 광범위하게 이용됩니다. HLA-D는 당단백질 암호화 방식에 따라 HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP 나뉘는데, 공여자와 수혜자의 HLA-D가 일치할 경우, 거부 반응이 일어날 확률이 낮고, 이식 성공률이 높다고 알려져 있습니다.

  • 세포유전학

    세포유전학(염색체 분석)

    상염색체 22쌍, 성염색체 1쌍 등, 세포는 각각 23쌍의 염색체를 가지고 있습니다다. 세포내 염색체를 대상으로 하는 학문의 분야를 '세포유전학'이라고 하며, 전문가가 현미경적으로 세포내 염색체를 분석하게 됩니다. 분석에 포함되는 항목은, 염색체의 수, 모양, 특수 염색 양상 등이며, 이를 통해 염색체의 숫적 이상이나 재배열을 알아낼 수 있습니다.

    분석의 첫 단계는 세포의 핵으로부터 염색체를 추출해 내는 과정입니다. 다음 염색체들을 슬라이드 위에 옮기고, 특수 염색을 시행하여, 현미경으로 관찰하게 됩니다. 때로는 사진을 찍어서 염색체를 번호 순대로 배열시키기도 합니다.

    세포유전학 검사를 통해, 진단할 수 있는 질환은 매우 많습니다. 대표적인 것이 추가적 21번 염색체가 존재하는 다운증후군입니다. 이는 산전진단에 많이 활용되고 있고, 태아의 염색체의 증가나 소실 여부를 알아볼 수 있습니다.

    때로는, 한 염색체이 일정 부위가 잘려서 다른 부위에 옮겨 가는 것이 관찰되기도 합니다. 이를 "전이"라고 하는데, 대표적인 예가 만성골수성백혈병에서 9번과 22번 염색체 간의 이동입니다.

    이들 숫적 이상이나, 전이 등의 재배열을 시각적으로 조금 더 명확하고, 정량적으로 평가할 수 있는 방법이 "형광제자리부합법(FISH)"이란 기술입니다. 관심이 있는 유전자가 위치한 염색체 부위와 결합하는 특정 형광을 검체에 떨어뜨리고 형광현미경이란 특수 기구를 통해 관찰하는 방식입니다. 2개의 형광빛이 관찰되는 것이 정상이라고 할 때, 세개 이상이 관찰되면, 숫적 증가를, 하나 이하가 관찰되면, 숫적 저하라는 것을 알 수 있고, 이런 세포들의 비율이 어떠한지도 판단할 수 있습니다. 또한 각 부위에 붙여 놓은 빨간 형광과 초록색 형광이 노랗게 합쳐진 경우, 전이를 확인할 수 있습니다. FISH는 전통적 염색체 분석법에서 관찰하기 힘든, 미세 결실의 진단이 가능하고, 유방암 등의 고형 종양에서 ERBB2 (HER2/neu)라는 유전자의 증식 여부를 알 수 있도록 하는 검사법입니다.

  • 감염 질환 검사

    2009년의 신종 인플루엔자 유행을 기억하실 것입니다. 보건당국에서 신속항원검사는 확진법이 아니다, 신종 인플루엔자의 확진은 반드시 중합효소연쇄반응(PCR)을 통해 이뤄져야 한다는 보도도 기억나시는 지요?

    이 때의 PCR이 분자 유전 검사 중 하나입니다. 일부 박테리아나 바이러스, 곰팡이 등은 우리 몸에 들어와 감염을 일으킵니다. 하지만 이들 생명체는 우리와는 다른 유전 물질을 갖고 있기 때문에, 박테리아나 바이러스의 특징적인 DNA나 RNA를 증폭하여 검출하여 감염을 확인하는 방식이 바로 PCR입니다.

    진단검사의학 임상 미생물 검사실에서는 미생물 배양, 미생물 항원 항체 검사 뿐만 아니라, 분자유전검사를 통해 미생물을 동정하고 있습니다. 미생물 배양은 가장 교과서적인 방법이지만, 시간 및 인력이 많이 소요된다는 단점이 있고, 항원 항체 검사는 위음성, 위양성에 대한 위험성이 있습니다. 반면, 분자유전학적 미생물 검출은 매우 정확하고, 빠른 시간 안에 결과를 알 수가 있으며, 배양이 어려운 미생물에도 적용이 가능하다는 장점이 있습니다. 하지만, 분자유전학 검사는 아직까지 소요되는 시약이 상대적으로 고가이며, 검사법이 매우 예민하기 때문에, 검체 채취 단계나 검사 단계에서 다른 검체로부터의 미세한 오염이 있어도 판독이 매우 어렵습니다. 이를 방지하기 위해, 철저한 오염 방지책과 정도관리가 시행되어야만 하기 때문에, 진단검사의학 전문의의 판독이 필수적입니다.

  • 임상 유전 검사의 장단점

    감염 질환 검사에서 설명한 것처럼, 임상 유전 검사는 장점 뿐만 아니라, 아직 제한점도 있습니다. 그 예를 살펴보면:

    • 임상 유전 검사는 아직까지 혈당검사처럼 이해하기 쉬운 검사가 아닙니다.
    • 일부 변이의 경우, 질환과의 연관성이 아직 확실치 않습니다.
    • 변이의 확인이, 증상의 중증도와 관련이 없는 경우도 있습니다.
    • 유전 질환을 일으키는 모든 변이가 밝혀진 것은 아닙니다.
    • 유전 질환 중에서도 환경적인 인자가 질환의 발병과 더욱 상관성이 높은 경우가 있습니다.
    • 개인건강정보보호에 대한 각별한 주의가 필요합니다.

    이러한 이유로, 임상 유전 검사는 반드시 전문 인력에 의해, 필요한 경우에 시행되어야 합니다. 임상 유전 검사가 환자의 진단과 평가에 새로운 장을 연 것은 분명합니다. 이전에 알지 못했던 많은 병태생리학적 규명이 임상 유전 검사에 의해 가능해 졌습니다. 따라서 엄격한 규제를 통해, 양화를 구축해 나가야 할 것입니다. 이에 대한진단검사의학회에서는 한국유전자검사평가원의 설립과 운영의 산파와 주축을 맡아 국민보건향상에 이바지하고 있습니다.